James "Buster" Douglas astus ringi maailma kõige "hirmsama" mehe vastu ning lahkus sealt Tysoni WBC, WBA ning IBFi sarjade vöödega 10 raundi hiljem, olles sel hetkel maailma parimaks poksijaks peetava kuulsuse nokauteerinud. See oli Tysoni profikarjääri esimene kaotus.

Douglas suutis tipus olemist nautida natuke vähem kui kaheksa kuud. Juba järgmises matšis saatis Evander Holyfield ta kolmandas raundis jäädavalt ringipõrandale ning haaras autiitlid endale.

Tyson võitis seejärel neli järgmist matši, kuid mõisteti vägistamise eest vangi. Vabanedes jõudis Tyson taas tippu, alistades Frank Bruno ning haarates endale viimase WBC sarja tiitli. Tema esimesest kaotusest oli möödunud kuus aastat ning parimad aastad olid tõenäoliselt läbi. Nii selgus veel samal ja järgmisel, 1997. aastal peetud kordusmatšides Holyfieldi vastu, kes Tyson'i kaks korda järjest alistas.