Isner on läbi karjääri tuntud olnud just enda tugeva servi poolest. Ta on mängijakarjääri jooksul löönud kõigi aegade rekordit tähistavad 14 411 ässa ja võitnud 16 üksikmängu tiitlit. Isneri karjääri kõrgeim edetabelikoht pärineb 2018. aastast, mil ta oli maailma kaheksas reket.

Samuti oli ta osaline 2010. aastal Wimbledonis toimunud ajaloo pikimas tennisematšis, alistades 11 tundi ja viis minuti kestnud kohtumises Nicolas Mahut 6:4, 3:6, 6:7, 7:6, 70:68.

„Pärast 17 aastat ATP tuuril on aeg profitennisega hüvasti jätta,“ sõnas Isner. „See ei saa olema lihtne, kuid ma ootan igat sekundit, mil ma saan oma perega aega veeta. „US Open on minu viimane turniir.“

Isneri parim tulemus suure slämmi turniiridelt pärineb Wimbledoni All England Clubi tenniseväljakutelt, kus ta 2018. aastal jõudis poolfinaali.

US Openi meeste ja naiste üksikmängu tabelid loositakse täna õhtul. Esimese ringi mängudega alustatakse esmaspäeval.